Mise en évidence du déséquilibre entre neurones et cellules gliales chez des patients schizophrènes grâce à la technologie IPS

De nombreux facteurs sont connus pour contribuer au développement de la schizophrénie. Récemment, une région spécifique du chromosome 22 a été identifiée. Les petites délétions qui y sont observées semblent constituer un facteur de risque particulier pour le développement de la maladie. En effet, ces modifications génétiques ont un impact direct sur le développement et la fonction des cellules neuronales.

En utilisant des cellules IPS d’origine humaine, le Prof. Takeo Yoshikawa et son équipe du Brain Science Institute du Riken ont pu s’intéresser en détail à l’effet de ces mutations sur le développement des cellules du cerveau. De deux sources différentes, les premières cellules IPS étaient issues de patients sains et les secondes provenaient de patients schizophréniques.

Les premiers résultats de la culture cellulaire ont immédiatement mis en évidence une différence entre les deux groupes de cellules. Pour les cellules dérivées de patients schizophrènes, les neuropshères générées - groupes de cellules formées de cellules souches neuronales et de cellules gliales – étaient 30% plus petites que les neurosphères produites à partir des cellules dérivées de personnes saines. Après la spécialisation des cellules, cette différence s’est traduite par une proportion 10% plus faible de neurones et par 13% d’astrocytes en plus pour les cellules IPS d’origine schizophrénique en opposition aux cellules IPS d’origine saine.

Les chercheurs se sont ensuite penchés sur le gène dgcr8, localisé dans la région spécifique du chromosome 22 et connu pour être associé à des neurosphères de plus petite taille lorsque délété. Ils ont d’abord confirmé que l’expression de ce gène était réduite dans les neurosphères issues des cellules IPS dérivées de patients schizophrènes et ont ensuite démontré que la délétion du gène était associée à une proportion plus importante de la protéine p38α, conduisant à une orientation de la différenciation ces cellules souches neuronales davantage vers le type astrocyte.

Ils ont validé leur observations in vivo après avoir trouvé qu’il y avait plus de marqueurs d’astrocytes et moins de marqueurs de neurones dans la région du cortex frontal de cerveaux de patients schizophrènes comparés à ceux de personnes saines.

Enfin, ils se sont intéressés à l’enzyme MAP kinase 14 dont l’inhibition conduit à une forme non phosphorylée de la protéine p38α et à une amélioration du déséquilibre entre neurones et astrocytes.

Si cibler cette enzyme pourrait constituer une possible thérapie, le Prof Yoshikawa rappelle néanmoins que toutes les formes de schizophrénie n’impliquent pas une délétion dans la région du chromosome 22.

Source : Toyoshima M et al. Analysis of induced pluripotent stem cells carrying 22q11.2 deletion. Transl Psychiatry. 2016 ;6(11):e934. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27801899

Rédaction : Thibaut Dutruel, ch.mission.sdv chez ambafrance-jp.org