VBIT-3 et VBIT4 : deux nouvelles molécules pour limiter la mort cellulaire et le dysfonctionnement des mitochondries

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Israël | Biologie : médecine, santé, pharmacie, biotechnologie
2 janvier 2017

Ces nouveaux composés, à l’activité prometteuse, ont été développés et testés par l’équipe israélienne du Prof. Varda Shoshan-Barmatz de l’Université Ben Gourion du Negev et l’équipe italienne du Prof. Vito di Pinto de l’Université de Catane. Leurs travaux ont été publiés dans « The journal of Biological Chemistry » en Octobre dernier.

Les mitochondries jouent un rôle central au sein des cellules. Elles sont souvent décrites comme les « centrales énergétiques » produisant l’énergie sous forme d’ATP. Outre ce rôle clé, elles interviennent également dans les phénomènes de signalisation, de prolifération, de différentiation, du vieillissement et de mort cellulaire. Un dysfonctionnement de cette machinerie peut donc être associé à des maladies telles que le diabète, l’insuffisance rénale, l’hyperthyroïdie ou encore à de nombreuses myopathies.

La mort cellulaire induite par les mitochondries s’opère en réponse à différents stimuli. Une forte concentration cytoplasmique en ions calcium, des lésions engendrées par des rayonnements ultraviolets ou encore la présence de médicament peuvent notamment induire l’apoptose. En effet, sous l’action de ces stimuli, la membrane externe de la mitochondrie devient perméable et permet la libération de protéines pro-apoptotiques (les cytochromes et les facteurs inducteurs de mort cellulaire) vers le cytosol.

Le canal VDAC (voltage dependent anionic channel), localisé sur la membrane externe de la mitochondrie, répond à des stimuli électriques et contrôle l’accès au sein de la mitochondrie. Le pore VDAC1, l’isomère dont le rôle fonctionnel et structural est le seul décrit parmi les trois isomères du VDAC existants, contrôle le métabolisme et l’échange d’énergie entre la mitochondrie et l’extérieur de la cellule. Les scientifiques de l’équipe du Prof. Varda Shoshan-Barmatz ont alors montré que l’induction de la mort cellulaire (ou apoptose) était liée à l’oligomérisation du canal VDAC1. L’inhibition de VDAC1 pourrait donc conduire à l’inhibition de la mort cellulaire. A l’inverse, induire l’oligomérisation de VDAC1 pourrait induire l’apoptose en formant un large pore permettant la libération des molécules du cytochrome.

Dans cette étude, un criblage de 1468 molécules a été réalisé afin d’isoler les composés présentant une forte affinité au VDAC. Ces derniers ont ensuite été structuralement optimisés en modifiant des groupements chimiques pour les rendre plus réactifs vis-à-vis de leur cible. Deux composés, appelés VBIT-3 et VBIT-4, ont alors été isolés et ont été testés in vitro sur différentes lignées cellulaires. D’autres études, notamment in vivo sur des modèles animales de maladies neurodégénératives, devront être lancées pour valider l’efficacité de ces deux molécules.

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Rédacteur : Angèle Cortial, Post-doctorante, Université Hébraïque de Jérusalem