Eclairage sur la médecine régénérative en Chine

Cet article n’a pas pour vocation d’établir un état des lieux exhaustif de la médecine régénérative en Chine. Il a pour but de mettre en lumière cette discipline à partir de la littérature scientifique, des actualités et des propos recueillis sur le terrain.

Partie I : La médecine régénérative en Chine

La médecine régénérative est une des priorités en matière de R&D en Chine. De ce fait, la Chine a financé massivement les recherches dans ce domaine ces dernières années. Dans le cadre du 12ème plan quinquennal (2011-2015), la Chine a ainsi investi environ 3 milliards de yuan (435 millions d’US dollars) sur la recherche dédiée aux cellules souches et la médecine régénérative. Dans le cadre du 13ème plan quinquennal (2016-2020), la Chine a lancé un grand programme dénommé « Stem Cell and Translational Research » pour un budget de plus de 2,7 milliards de yuans (423 millions d’US dollars). Comparé au dernier plan quinquennal, ce programme se concentre davantage sur les applications cliniques, plus particulièrement dans les domaines des maladies neurologiques, des maladies vasculaires, de la régénération du foie et de la reproduction. [1].

La Chine a montré un intérêt particulier pour les cellules souches dans les années 80, ce qui a entraîné la création de plusieurs laboratoires [2,3] tels que le Key Laboratory of Stem Cell Biology rattaché au Shanghai Institute for Biological Sciences (SIBS à Shanghai) de l’Académie des Sciences de Chine (CAS), le Key Laboratory of Regenerative Biology rattaché au South China Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine de la CAS à Canton et le Research Centre for Stem Cell Research and Regenerative Medicine de l’Institut de Zoologie de la CAS à Pékin. Ainsi, depuis 1999, la Chine a monté environ 30 centres de recherche en médecine régénérative et a coopéré avec de nombreux pays dont la France. Trois structures de coopération franco-chinoise ont ainsi vu le jour : la première en 2005 entre l’Institut de Zoologie de l’Académie des Sciences de Chine et l’INRA, la deuxième en 2007 qui prend la forme d’un laboratoire conjoint sino-français de biologie sur les cellules embryonnaires des mammifères (LABIOCEM) et la troisième structure est le Groupe De Recherche International (GDRI) CeSMer (Cellules Souches et Médecine Régénérative) créé en 2016 [4].

Une recherche sur le moteur de recherche Web of Science avec le mot-clé « regenerative medicine » montre que la Chine a publié 2091 articles depuis 2008. La Chine se place donc derrière les Etats-Unis avec 7366 articles, mais devant le Japon, le Royaume-Uni, l’Italie, l’Allemagne, la Corée du Sud et la France qui a publié 776 articles sur cette période. De plus, depuis 2001, 503 brevets ont été déposés en Chine [5] alors qu’il a été dénombré 197 dépôts de brevets internationaux selon le site de l’Institut National de la Propriété Intellectuelle (ce chiffre ne compte pas les brevets internationaux déposés par les institutions chinoises). Compte tenu des chiffres, la Chine est donc un acteur important dans ce domaine de recherche en plein essor.

Par définition, les cellules souches sont des cellules indifférenciées capables de s’auto-renouveler et de se différencier en d’autres types cellulaires [6]. Elles sont de plusieurs sortes. En médecine régénérative, seules les cellules souches pluripotentes et multipotentes sont étudiées [7]. Les cellules pluripotentes peuvent donner tout type de cellules tandis que les cellules multipotentes ne se différencient qu’en un nombre limité de types cellulaires. Il existe 2 types de cellules souches pluripotentes, les cellules souches embryonnaires (prélevées sur des embryons de 5 à 7 jours) et les cellules souches pluripotentes induites. Ces dernières sont fabriquées à partir de cellules d’un patient qui ont été reprogrammées génétiquement afin de les rendre pluripotentes. Parmi les cellules souches multipotentes, on peut citer les cellules souches hématopoïétiques (se trouvant dans la moelle osseuse, le placenta…), les cellules souches mésenchymateuses (se trouvant dans le cordon ombilical, les tissus adipeux, la moelle osseuse…) ou les cellules souches neurales obtenues à partir des cerveaux du fœtus et de l’adulte [8].

Concernant les applications thérapeutiques, l’utilisation de cellules souches pour les essais cliniques en Chine a commencé avec la transplantation de cellules souches dans la moelle osseuse dans les années 60. Ces dernières années, des chercheurs ont régénéré des glandes sudoripares en utilisant des cellules souches mésenchymateuses (MSCs) de moelle osseuse sur des modèles murins (modèle d’expérimentation animale utilisant des rongeurs, le plus souvent, des souris et des rats) [9]. En 2017, des essais cliniques sur la maladie de Parkinson et la dégénérescence maculaire ont été menés par l’Institut de Zoologie de la CAS à Pékin et le premier hôpital médical de l’Université de Zhengzhou dans la province du Henan[1]. Plus récemment, en février 2018, des médecins du Nanjing Drum Hospital à Nankin ont réussi à soigner des patientes atteintes d’insuffisance ovarienne précoce à l’aide de cellules souches mésenchymateuses prélevées à partir de cordon ombilical humain [10,11].

Souvent, la médecine régénérative a recours à d’autres outils tels que l’ingénierie tissulaire. Cette discipline permet de développer des biomatériaux qui formeront un environnement favorable à la survie et au fonctionnement des cellules souches greffées [1,10]. L’association de la médecine régénérative, de l’ingénierie tissulaire et de l’impression 3D a par exemple conduit à la conception de la première bio-imprimante 3D capable de fabriquer des vaisseaux sanguins. Cette bio-imprimante mise au point par l’entreprise Sichuan Revotek à Chengdu utilise une encre biologique composée de cellules souches et de biomatériaux en octobre 2015. Fin 2016, les chercheurs de cette entreprise, en collaboration avec l’hôpital Huaxi de l’Université du Sichuan ont ainsi réussi à greffer des vaisseaux sanguins imprimés en 3D sur une population de 30 macaques rhésus [12,13].

Partie II : Interview

Madame Zhang Lei, membre du GDRI CeSMer a bien voulu répondre à quelques questions sur son métier et ses projets de recherche actuels. Actuellement chercheuse en génie biomédical à l’hôpital Calmette de Kunming, Zhang Lei a effectué son doctorat de sciences en ingénierie cellulaire et tissulaire à l’Institut Polytechnique de Lorraine (Université de Lorraine) de 2004 à 2008. Elle est par ailleurs médecin, formée à l’Université de médecine Huaxi de Chengdu, rattachée à l’Université du Sichuan.

Pouvez-vous nous parler de la coopération en médecine régénérative ?

Initiée par le Professeur Stoltz, la coopération franco-chinoise en médecine régénérative et en ingénierie tissulaire existe depuis plus de 20 ans. Elle s’est illustrée par la création d’un laboratoire « sans murs » entre Nancy et Wuhan en 2008 qui s’est structurée en GDRI (Groupe de Recherche International) appelé CeSMeR (Cellules Souches et Médecine Régénérative) en 2016. La coopération a au départ impliqué Wuhan et Nancy, puis s’est ensuite étendue à Kunming. Chaque équipe du GDRI CeSMer est spécialisée sur un axe de recherche. Ainsi, l’équipe de Nancy s’attache à comprendre les mécanismes de différenciation des cellules souches. L’équipe de Wuhan étudie les échafaudages de biomatériaux (scaffolds), qui servent à contenir les cellules souches. L’équipe de Kunming étudie les mécanismes de différenciation des cellules souches pour le traitement des maladies du foie. Ces équipes se réunissent une fois par an afin de partager leurs avancées respectives.

Sur quoi travaillez-vous actuellement ?

J’étudie essentiellement les cellules mésenchymateuses (multipotentes), qui se trouvent notamment dans la moelle osseuse, le cordon ombilical et les tissus adipeux. Les cellules souches mésenchymateuses de cordon ombilical sont données par les mères qui ont accouché à l’hôpital Calmette. Quant aux cellules souches de moelle osseuse, elles sont prélevées par ponction dans la hanche sur des donneurs volontaires.
L’hôpital Calmette est très connu pour ses activités de transplantations de foies et de reins. Mon projet de recherche actuel concerne la fabrication de foies artificiels in vitro [14,15]. Pourquoi étudier le foie ? Il se trouve que 10% de la population chinoise est atteinte d’hépatites virales. Les hépatites et l’abus d’alcool sont les causes majeures de la cirrhose, une maladie du foie se caractérisant par des lésions diffuses et irréversibles. Par ailleurs, j’ai obtenu en 2016 un projet Cai YuanPei (financement bilatéral MEAE-Chinese Scholarship Council) sur lequel travaillent 4 doctorants : 2 doctorants chinois et 2 doctorants français. Les doctorants chinois travaillent sur la transplantation dans des rats de foies artificiels cultivés in vitro à partir de cellules souches mésenchymateuses prélevés sur des cordons ombilicaux humains. Ils étudient ainsi le fonctionnement de l’organe in vivo. Quand aux deux doctorants français, ils travaillent sur les mécanismes de différenciation de ces mêmes cellules souches.

Pouvez-vous nous expliquer le protocole global des essais précliniques et cliniques en médecine régénérative ?

Après avoir prélevé les cellules souches, on vérifie qu’elles ne sont pas endommagées ou qu’elles ne posent pas de risque de contamination. Il existe deux manières de greffer les cellules souches : soit on greffe directement les cellules souches sur la zone lésée, soit on induit la différenciation de ces cellules avant greffe in vitro à l’aide de facteurs de croissance dans le milieu de culture. Selon la pathologie traitée, une méthode est plus efficace que l’autre. Les essais commencent in vitro, puis in vivo dans des modèles animaux murins, de cochon ou de singe constituant les essais précliniques, avant les essais cliniques sur l’homme.

A quel stade des essais expérimentaux en êtes-vous actuellement ?

Actuellement, nous faisons des essais sur des foies prélevés sur des rats, qui sont ensuite décellularisés [16]. Le foie décellularisé sert de matrice pour accueillir les cellules souches mésenchymateuses prélevées des cordons ombilicaux humains. En raison de la similarité entre le foie humain et le foie du rat, le foie du rat a été choisi comme modèle animal. De plus, seule une faible quantité de cellules souches est nécessaire vu la petite taille du foie de rat. Les cellules souches sont injectées dans le foie décellularisé et ainsi cultivées in vitro pendant 1 mois dans cette biomatrice. On étudie ensuite les mécanismes de différenciation des cellules souches.

Quand passerez-vous aux essais cliniques ?

Les premiers essais cliniques sur l’homme seront effectués au cours de l’année 2018. Nous avons déposé la demande d’autorisation auprès du Ministère de la santé chinois il y a un an. En ce qui concerne ces demandes d’autorisation, elles se font pour chaque patient en France alors qu’en Chine, les demandes sont effectuées par projet.

La recherche sur les cellules souches est-elle très réglementée en Chine ?

Il est vrai qu’il y a 5 ans, il avait encore peu de réglementations sur les essais cliniques en Chine. Certains hôpitaux proposaient des thérapies cellulaires non éprouvées aux patients. Pour enrayer les dérives, le gouvernement a interdit tous les essais cliniques en 2013 et les a autorisés à nouveau en 2015. Cette interdiction a permis de mettre en place une réglementation dans ce domaine et l’établissement d’un guide de bonnes pratiques de laboratoire pour la manipulation de cellules souches.

Que ce soit en tant que voie alternative à la transplantation ou nouveau traitement pour des maladies considérés jusqu’ici incurables, la médecine régénérative suscite de nombreux espoirs dans le monde médical. Depuis 1999, la Chine investit dans les projets de recherche en médecine régénérative et n’est pas prête de s’arrêter, d’autant plus qu’en s’appuyant sur le nombre de publications et le nombre de brevets déposés mentionnés plus haut, il est indéniable que la médecine régénérative y est un secteur en plein développement. La Chine se place aujourd’hui parmi les pionniers de cette discipline à l’intersection entre la médecine et l’ingénierie. Il ne serait pas surprenant que de nouvelles avancées technologiques et médicales proviennent des équipes de recherche chinoises dans les années à venir.

Pour en savoir plus sur la médecine régénérative et l’ingénierie tissulaire, un MOOC (Massive Open Online Course) intitulé « La cellule a du génie », crée par l’Université de Lorraine, est accessible à tous depuis le 14 mai 2018 sur la plateforme France Université Numérique : https://www.fun-mooc.fr/courses/course-v1:lorraine+30009+session01/about.

Rédacteur : Laurence HUNG, chargée de mission scientifique au Consulat Général de France à Chengdu, laurence.hung chez diplomatie.gouv.fr

Relecteurs : Sophie DE BENTZMANN, attachée pour la science et la technologie – Sciences du vivant et de l’environnement à l’Ambassade de France à Pékin et Colin SUBTIL, chargé de mission scientifique à l’Ambassade de France à Pékin

Sources :

[1] Qiu, J., Qi Zhou : the coming of age in China’s stem-cell research and regenerative medicine, National Science Review, 2017, 4:4, p. 550–552. Disponible sur https://academic.oup.com/nsr/article/4/4/550/3888639
[2] Cheng B. et al., Regenerative medicine in China : main progress in different fields, Military Medical Research, 2016, 3:24. Disponible sur https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4990848/
[3] Cheng B. et al., Regenerative medicine in China : demands, capacity, and regulation, Burns & Trauma, 2016, 4:24. Disponible sur https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4963976/
[4] Bureau du CNRS en Chine, Coopération du CNRS en Chine, un état des lieux, Edition 2016, 2ème édition. Disponible sur http://www.cnrs.fr/derci/IMG/pdf/chine-cnrs-2016-2.pdf
[5] Base de données des brevets chinois. Disponible : http://epub.sipo.gov.cn/
[6] INSERM, MOOC côté cours : Qu’est-ce qu’une cellule souche ? [vidéo en ligne]. Youtube, 05/05/2015, 1 vidéo, 5 min. https://www.youtube.com/watch?v=TBvgGrXuqcY
[7] INSERM, Thérapie cellulaire : Greffer des cellules souches pour soigner durablement [en ligne], Disponible sur : https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-information/therapie-cellulaire
[8] Huang S and Fu XB, Stem cell therapies and regenerative medicine in China, Sci China Life Sci., 2014, 57, p. 157-161. Disponible sur https://link.springer.com/article/10.1007/s11427-014-4608-3
[9] Sheng Z. et al., Regeneration of functional sweat gland-like structures by transplanted differentiated bone marrow mesenchymal stem cells, Wound Repair Regen., 2009, 17:3, p.427-435
[10] China Academy of Sciences, Chinese Stem Cell Study Brings Hope to Infertile Women, 02/02/2018. Disponible sur http://english.cas.cn/newsroom/news/201802/t20180202_189828.shtml
[11] Hung, L., France Diplomatie, Veille scientifique et technologique, La médecine régénérative : une nouvelle voie pour le traitement de l’infertilité des femmes, 12/03/18. Disponible sur https://www.diplomatie.gouv.fr/fr/politique-etrangere-de-la-france/diplomatie-scientifique/veille-scientifique-et-technologique/chine/article/la-medecine-regenerative-une-nouvelle-voie-pour-le-traitement-de-l-infertilite
[12] Wang S. and Hunt K., Chinese company implants 3-D printed blood vessels into monkeys, CNN, 10/01/17. Disponible sur http://edition.cnn.com/2017/01/10/health/china-3d-printed-blood-vessels/
[13] Service pour la Science et la Technologie, Consulat Général de France à Chengdu, Visite de l’entreprise Sichuan Revotek, 19/01/17. Disponible sur https://cn.ambafrance.org/Visite-de-l-entreprise-Sichuan-Revotek
[14] Zhang L. et al, Application potential of mesenchymal stem cells derived from Wharton’s jelly in liver tissue engineering, Bio-Medical Materials and Engineering, 2015, 25, p.137-143.
[15] Zheng G. et al, Differentiation of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells into hepatocytes in vitro, Bio-Medical Materials and Engineering, 2015, 25, p. 145-157.
[16] Ye JS et al. An approach to preparing decellularized whole liver organ scaffold in rat, Bio-Medical Materials and Engineering, 2015, 25, p.159-166