ASK1 : une nouvelle cible potentielle pour le traitement du cancer

L’activation d’ASK1 est habituellement induite par la présence de stress oxydatif. Plusieurs molécules sont connues pour intervenir dans la régulation de cette enzyme sans pour autant que l’on connaisse le rôle qu’elles jouent avec précision.

L’enzyme PRMT1 (Protein Arginine Methyltransferase 1) facilite l’interaction entre ASK1 et la petite protéine Trx (Thioredoxin), entraînant l’inactivation d’ASK1. Inactivée, ASK1 n’accomplit plus son rôle de promotion de la mort cellulaire et de l’inflammation.

Le Professeur Matsuzawa et son équipe se sont intéressés plus en détails aux différentes étapes de cette régulation. Ils ont montré que la protéineTRIM48 (Tripartite Motif 48) entraîne l’ubiquitinylation de PRMT1, un marquage qui conduit alors à sa dégradation par la voie du protéasome. Dans ces conditions, l’interaction entre Trx et ASK1 n’a pas lieu, cette dernière se trouve donc activée.
En inactivant le gène codant la protéine TRIM48, les chercheurs ont d’ailleurs observé que la protéine ASK1 ne parvenait pas être activée même en condition de stress oxydatif.

A l’inverse, lorsque les chercheurs ont surexprimé le gène TRIM48 dans des cellules cancéreuses de souris, ils ont observé davantage de mort cellulaire et une suppression de la croissance tumorale, conséquence probable de l’hyperactivation de l’enzyme ASK1.

Ces résultats sont encourageants pour le développement de nouvelles thérapies ciblant la voie de signalisation ASK1, que ce soit dans plusieurs cancers mais aussi dans certaines maladies inflammatoires et dégénératives.

Référence : Yusuke Hirata, et al. TRIM48 Promotes ASK1 Activation and Cell Death through Ubiquitination-Dependent Degradation of the ASK1-Negative Regulator PRMT1. Cell Reports. 2018.

Rédadction : Thibaut Dutruel, ch.mission.sdv chez ambafrance-jp.org