Lucia Kucerova, « femme scientifique de l’année » récompensée pour ses travaux sur l’utilisation de cellules souches dans la lutte contre le cancer

• Utilisation des cellules souches mésenchymateuses dans le traitement de métastases cancéreuses

À partir d’une tumeur primaire, les cellules cancéreuses peuvent devenir invasives. Elles pénètrent dans les vaisseaux sanguins et lymphatiques (intravasation) et se disséminent dans l’organisme jusqu’à créer un foyer infectieux secondaire dans un tissu sain (extravasation) où elles prolifèrent en métastase (colonisation). Le processus métastasique est décrit sur la figure ci-dessous. Les cancers métastatiques sont nettement plus menaçants pour la vie de l’individu que la tumeur primaire, ils correspondent à 90% des décès. La chirurgie permet de retirer les foyers cancéreux mais ne peux donner la certitude qu’une métastase ne verra pas le jour, quelque part dans l’organisme, des mois ou des années plus tard. Parvenir à bloquer les métastases ou, mieux encore, à prévenir leur formation permettrait de faire un pas de géant dans la lutte contre le cancer. [4]

L’utilisation de cellules souches a ouvert une voie très prometteuse pour la médecine régénérative et la thérapie cellulaire de maladies telles que le cancer. Parmi elles, les cellules souches mésenchymateuses (CSM) font l’objet d’une attention grandissante depuis quelques années. Ces cellules possèdent plusieurs propriétés particulièrement intéressantes, notamment leur capacité à générer divers types de cellules (différenciation), la possibilité de les cultiver ex vivo très facilement (elles adhèrent solidement sur le fond des boîtes en plastique et ont un haut pouvoir de prolifération), et aussi une facilité à être modifiées génétiquement à des fins pharmaceutiques. On les trouve principalement dans la moelle osseuse (90%), mais également dans les corps adipeux (5%). Des travaux mettent en évidence l’attrait de ces cellules pour les sites tumoraux, les CSM peuvent ainsi servir de vecteurs pour délivrer des gènes thérapeutiques sur les foyers cancéreux directement. À ce jour, l’exploitation des CSM est étudiée dans le traitement des cancers par de multiples équipes de recherche à travers le monde.

• Travaux de l’Institut de Recherche sur le Cancer

Le docteur Kucerova et ses collègues de l’Institut pour la Recherche Slovaque sur le Cancer étudient les CSM et les synergies qui peuvent exister en les combinant avec diverses substances médicamenteuses [1-5]. Dans leur dernière publication [6], ils se sont penchés sur un traitement combinant CSM, enzymes et prodrogues [7] dans le cas de cellules cancéreuses du sein formant des métastases dans les poumons (les MDA-MB-231). Pour cela, ils utilisent la méthode de la thérapie du « gène suicide » (Gene-Directed Enzyme-Prodrug Therapy) [8]. Les gènes suicides produisent des enzymes qui sont capables de convertir des prodrogues non toxiques en composés toxiques qui ciblent et détruisent les cellules cancéreuses. Ces réactions ne sont pas sans conséquence pour l’organisme. L’objectif est de réaliser cette conversion sur le site même de la tumeur, de manière à préserver les cellules saines de la toxicité du traitement. Les CSM jouent ainsi un rôle primordial en véhiculant ces gènes « suicide » jusqu’aux foyers tumoraux de façon très précise.

L’objectif de l’étude était d’analyser l’efficacité de traitements thérapeutiques enzyme/prodrogue véhiculés par les CSM.

En détail : deux couples de molécules ont été étudiés : HSVtk/GCV (1) et CD:UPRT/5-FC (2). Ils ont émis l’hypothèse qu’en associant (1) et (2) dans une séquence d’injection, les cellules cancéreuses se montreraient plus sensibles à cette double approche, plutôt qu’à chacune d’entre elles prise indépendamment. La première série de tests in vitro s’est révélée très concluante, les cellules cancéreuses étudiées (les MDA-MB-231) étant très sensibles à ce double traitement. En modulant les dosages de (1) et (2) injectées, ils ont déterminées les meilleures combinaisons de concentrations à injecter aux cobails lors de la deuxième phase in vivo. Au cours de la deuxième phase in vivo, des souris ont reçues, 9 jours après avoir été infectées par les cellules cancéreuses, des injections journalières de (1) et (2) pendant 14 jours. Les résultats obtenus ont mis en évidence l’absence de cellules cancéreuses dans les poumons des souris ayant reçues (1) et (2), alors que les souris n’ayant reçues que (1) ou (2) étaient encore infectées. Les résultats in vivo de cette étude sont résumés sur le lien http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4431639/figure/Fig5/.

Bien que souvent focalisées sur un type bien particulier de cellules cancéreuses, les études concernant les CSM mettent en évidence le potentiel de ces cellules souches en matière de lutte contre les métastases cancéreuses et révèlent des synergies médicamenteuses très prometteuses. Pour autant, ces cellules ont encore beaucoup de secrets à nous livrer sur leur mode de fonctionnement et leurs propriétés, et les données sur l’efficacité et la toxicité des traitements associés sont encore manquantes. Les études fondamentales et cliniques en cours répondront probablement à une partie des questions que se posent les chercheurs en matière de lutte contre le cancer, qui figure parmi les principales causes de mortalité dans le monde.

Sources :

[2] : Liste des publications scientifiques du docteur Kucerova, US National Library of Medicine, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kucerova+Lucia.
[3] Remise des prix pour les meilleurs scientifiques de l’année 2014, Radio Slovaque Internationale, 01/06/2015 (EN), http://en.rsi.rtvs.sk/articles/science-and-technology/81567/scientist-of-the-year-awards-for-2014.
[4] Dossier sur le cancer et les métastases, Futura Science, 2012 (FR), http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dico/d/medecine-metastatique-2767/.
[5] : Les cellules stromales mésenchymateuses, Meuleman N. et al., JCancer, 2009, http://www.bordet.be/journalcb/anciens/JULB13.pdf.
[6] : Combined enzyme/prodrug treatment by genetically engineered AT-MSC exerts synergy and inhibits growth of MDA-MB-231 induced lung metastases, Matuskova M. et al., Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2015, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4431639/.
[7] : Le terme de prodrogue désigne tout composé nécessitant une bio-transformation de la molécule active avant d’exercer un effet pharmacologique. Leur utilisation favorise l’absorption du composé actif dans l’organisme, son transport ou encore sa résistance aux enzymes (protéines qui ont pour mission d’accélérer des millions de fois les réactions chimiques dans les organismes vivants). Plus d’informations sur http://www.universalis.fr/encyclopedie/prodrogue-pro-drug/
[8] : Une nouvelle piste de thérapie génique pour lutter contre le cancer, INSERM, 26 mai 2014 (FR), http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/une-nouvelle-piste-de-therapie-genique-pour-lutter-contre-le-cancer.

Pour plus d’informations :

• [1] Institut de recherche sur le cancer, Bratislava, http://www.sav.sk/?lang=en&doc=ins-org-ins&institute_no=45. Contact : Mme Kucerova, lucia.kucerova[a]savba.sk
• Interview du docteur Kucerova paru sur le portail d’actualités médicales Mediweb (SK), http://mediweb.hnonline.sk/spravy/aktualne/vedkyna-roka-sr-2014-nie-vzdy-zalezi-na-velkosti-nadoru.

Rédactrice

Marie-Flore Michel, chargée de mission pour la coopération scientifique. Ambassade de France en Slovaquie.